美國胃腸病協(xié)會（AGA）最新指南：藥物引起的便秘治療方案

藥物引起的便秘，最常見的是阿片類藥物相關(guān)性便秘（opioid-induced constipation，OIC）。指患者應用阿片類藥物后，同其日常大便習慣比較而言，自發(fā)排便次數(shù)減少，需要用力完成排便，存在直腸便不僅感，質(zhì)感變硬。阿片類藥物是治療慢性疼痛的主要藥物，最常見的不良反應是胃腸道功能障礙（opioid induced bowel dysfunction, OIBD）。研究顯示，阿片類藥物相關(guān)性便秘發(fā)生率在41%~81%。

近期美國胃腸病協(xié)會發(fā)布了OIC的新指南，給出了臨床應對策略。

阿片受體廣泛分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，包括μ，κ，δ三種受體亞型，外源性阿片（如嗎啡）主要作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)的μ受體。研究表明激活μ受體以以下兩種方式影響胃腸道：

1、直接作用于中樞引起胃腸動力下降，引起胃腸道環(huán)肌非推進性收縮，增加胃腸道內(nèi)液體吸收，使得糞便干硬。

2、直腸擴張伴隨著肛門括約肌張力的增加和肛門松弛反射的抑制，最終導致排便困難。

由于胃腸道受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)的雙重支配，故中樞及外周阿片受體的激活均可影響胃腸道功能。

對于便秘患者來說，改變生活方式是改變癥狀的第一步，包括增加膳食纖維、液體攝入量、規(guī)律運動和有排便意愿時及時排便等。“改變使用阿片類藥物種類”也可能有益，或者改為使用等劑量的、可替代的，較少引起便秘的阿片類藥物。

患者一旦確認為OIC，并排除其他潛在的便秘原因，本指南中的建議可以幫助指導適當?shù)难C管理。

本指南重點關(guān)注OIC的醫(yī)療管理。因此，它沒有解決心理治療、替代醫(yī)學療法、手術(shù)或設(shè)備方面的問題。

按照 GRADE 系統(tǒng)，證據(jù)等級分為：高（H）、中（M）、低（L）、極低（VL）和無證據(jù)（Evidence gap）。推薦強度包括：強烈（S）、有條件（C）以及不推薦（N）。

治療OIC不同類型的藥物及其作用機制

AGA關(guān)于阿片類藥物引起便秘的推薦

① 強烈推薦+中等質(zhì)量證據(jù)（S，M）：對于OIC患者，AGA建議使用瀉藥作為一線用藥。 

瀉藥是預防OIC的首選方法，也是治療OIC最常用的藥物。傳統(tǒng)瀉藥包括容積性瀉藥、刺激性瀉藥、滲透性瀉藥和大便軟化劑，根據(jù)作用強度分為緩瀉劑（番瀉葉、麻仁丸等）和強效瀉藥（乳果糖、硫酸鎂等）。

其常見的作用機制是改變胃腸道滲透環(huán)境、刺激胃腸運動以及物理潤滑等。當患者出現(xiàn) OIC 時，可增加瀉藥的劑量，選擇強效瀉藥，必要時予以灌腸。

相比于安慰劑來說，無論是滲透性瀉藥PEG和乳果糖或是刺激性瀉藥匹可硫酸鈉等在治療OIC方面均明顯優(yōu)于安慰劑。

② 強烈推薦+高等質(zhì)量證據(jù)（S，M）：對于瀉藥難治性O(shè)IC患者，AGA強烈建議采用naldemedine進行治療。

支持使用naldemedine的數(shù)據(jù)來自4項比較naldemedine與安慰劑的隨機雙盲試驗，包括1項2b期試驗（Webster等）和3項3期試驗，有2400多名患者參加。

其中3項研究顯示，與使用安慰劑治療的患者相比，naldemedine治療的患者中約52%達到了“每周至少3次的自主排便（SBM）”，高于安慰劑組的35%。

另外，研究顯示，排便費力感、糞便稠度和生活質(zhì)量等方面有顯著改善，然而，這些效應在臨床上并不明顯。

③ 強烈推薦+中等質(zhì)量證據(jù)（S，M）：對于瀉藥難治性O(shè)IC患者，AGA建議采用naloxegol進行治療。 

支持使用naloxegol的試驗包括1項2期試驗（Webster等）和2項3期雙盲隨機對照試驗（Chey等）。治療應答被定義為每周3次SBM ，在12周研究期間的最后4周中至少有3個從基線增加至少1個SBM。

這些試驗顯示，使用naloxegol治療的患者中有41.9%的患者有應答，安慰劑組為29.4%，因此使用naloxegol將導致在100名患者中增加13名有應答的患者（95%CI，6至21次）。

與安慰劑相比，naloxegol與較高的療效反應相關(guān)。對于瀉藥難治性O(shè)IC患者，AGA強烈推薦使用naloxegol治療?？紤]到該藥的成本，使用naloxegol應該是明智的。

④ 有條件推薦+低等質(zhì)量證據(jù)：對于瀉藥難治性O(shè)IC患者，AGA建議采用methylnatrexone 進行治療。

專家委員會評估了5項評估甲基納曲酮對OIC患者療效的RCT。納入的研究中只有3項檢查了每周3次自主排便的結(jié)果。

結(jié)果顯示，43%的患者使用后癥狀得到改善。甲基納曲酮還與“緩瀉反應”的改善相關(guān)，“緩瀉反應”通常定義為服用藥物后4小時內(nèi)的排便。

甲基納曲酮導致治療中止的不良事件無統(tǒng)計學意義上的顯著增加。由于支持該聲明的低質(zhì)量證據(jù)，AGA發(fā)布了有條件的建議。此外，甲基納曲酮的使用可能受到其相對于其他藥物的高成本的限制。然而，皮下給藥的方式可能在某些臨床應用中具有優(yōu)勢。

⑤ 不推薦+無證據(jù)：對于OIC患者，AGA不推薦使用魯比前列酮。

⑥ 不推薦+無證據(jù)：對于OIC患者，AGA不推薦使用普蘆卡必利。

本文譯自：American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Opioid-Induced Constipation. Gastroenterology 2019;156:218-226.